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故事讲述一位前科犯人（杰克·莱诺 饰），被迫要跟被收养的兄弟一起逃亡，全然不知他们被一位报复心极强的罪犯（詹姆斯·弗兰科 饰）追捕。而兄弟俩保护自己的方式，就是找到神秘武器。

在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

饱受战争创伤的雇佣赏金猎人柯林斯，被迫前往伦敦，追捕一名被指认变节的中情局特工，并欲破获纠缠其间的俄罗斯核弹头与金钱交易案件

退伍军人约翰戈尔德成为了一名雇佣军之后，得知他最好的朋友被谋杀了，他开始去查明真相，随着一步步的深入了解，他发现了一个惊天大阴谋。