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　　已是江户时代后期，时有明石藩江户之家老间宫图书（内野聖陽 饰）在幕府老中土井大炊头（平幹二朗 饰）的宅前自杀，此举引起朝野震动。一切皆由明石藩主齐昭（稲垣吾郎 饰）而起。齐昭系现任将军的异母弟弟，

“神算子”是明朝皇帝朱元璋钦赐的称号，封给了当时天下最能打算盘的一位高人，并且御赐给了他一把黑玄铁打造的“铁算盘”，还让他将这把“铁算盘”和“神算子”的封号一代代传给全天下最能打算盘的人。

江南四大才子之首唐伯虎（郭德纲 饰）风流多才，无数少女为之倾倒。在唐伯虎演唱会上，华太师府安保部一姐秋香（姚迪 饰）为见偶像混入现场，终与唐伯虎同台献艺，然而天不遂人愿，当夜二人的约会因一场误会而告吹。另一方面，宁王觊觎唐伯虎地产，派出杀手毒砂掌（九孔 饰）将唐伯虎击入河水。华府侍女石榴（郭柯宇 饰）意外将唐伯虎救回华府，后者因受伤失去记忆，从此在华府以华安之名为仆。秋香发现失忆唐伯虎近在眼前，却苦无方法将其唤醒。宁王发出通缉令追索唐伯虎，又派出毒砂掌盗取华太师府中的夜明珠。苏州城内形势对唐伯虎愈发凶险，