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本剧是《我叫赵吴狄》的续集，讲述赵吴狄（杨业明 饰）和沈星语（向婧怡 饰）结婚后意外失忆，来到一个危机四伏的三不管地带。赵吴狄在这里再次遇见沈星语，还成了她的保镖，两人一起战胜了多个危险的对手，并找回记忆开始了新的人生。
民国申城诡案频发，通灵者伍玥与女警，法医，画像师组成女子探案组，联手破解诈尸，连环杀人等奇案。伍玥结识的富家公子季文轩藏有秘密，调查中，家族阴谋，人性黑暗与复仇计划逐步浮现。
明朝末年，宦官专权，朝局险恶。一场血洗，礼部侍郎谢希光家破人亡，唯幼子定哥不知所踪，女子白诗儿与侠客杨晨为寻人来到扬州住进风满楼客栈，却不知自己已入死局。客栈命案接连不断，身边人敌友难辨：冷面秀才刘俊，酷似她逝去的故人，而他为了夺得坐馆先生之位，不惜将竞争者一一清除；东厂叛徒顾永熙，带来无间门的惊人秘密，却同样心怀叵测。本是寻人途中的客栈，却成了走不出的修罗场。局中局，案中案，昔日恩人或是刽子手，所谓盟友亦可能是猎人。当真相逼近，她才惊觉，自己才是这场猎头游戏的终极猎物。
大成年间，衙役陈宜曲与大夫扬陶在三周年纪念日那天决意和离。就在双方都要拿出和离书，好聚好散的时候，监察司的侯卫却破门而入，扣押二人，逼迫他们交出通敌书信。
素来安分守己的小夫妻一夜之间变成了里通外国的细作鲽鹣双侠！无奈之下的二人被迫踏上一段逃亡之旅。
