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《最佳女神闺蜜》讲述了白晓菲与曾青青和许优优三个女生相识相知、互相激励、共同成长的故事。白晓菲创办了普渡公关公司。曾青青毕业之后加入一家医疗器械公司，结果差点被老板出卖，在绝望之际，偶遇白晓菲，白晓菲伸出援手并邀请她加入普渡公关。从此两人互相鼓励，一起成长，努力拼搏事业并勇敢追求梦想与爱情。
商会千金赵春漫（吉舒亦 饰）为父报仇潜入玉春戏院，却不幸死于义帮二当家周迟（边天扬 饰）之手。时间重置，赵春漫发现事情似有不同。为查清父亲死亡真相，改变自己的结局，春漫一次次面对命运的抉择，步步为营，也在与周迟的感情中攻城略地。
两人天定的良缘，却在月老乌龙操作下变成冤家路窄，为了弥补错误，月老想出了更夸张的操作，为了找到撮合二人的最佳方式，他竟然照搬影视剧经典人设套用到男女主身上，霸总与暖男，温柔与性感，男女主在不停切换人设的同时，似乎发生了奇妙的化学反应。
