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《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
堂堂大法医，出个现场还能穿越了，穿在哪不好，偏偏穿在尸体堆里。四品大员奉命调查青楼女子失踪案件，赶到陈尸之处却见一穿着怪异的女子拿着刀在那些已死去的女子身上划来划去。一番波折之后，21世纪女法医陆一楠，与大理寺少卿任之初、神秘江湖侠客聂其轩，组成破案三人组，为生者洗冤，为逝者昭雪。
千年之前，元朝昭阳公主与素可泰王子和亲途中遇刺，二人携珍宝 “布洛陀之泪” 与四枚铜蛙坠崖，珍宝自此下落成谜。现代，刘羽因父母随韦教授考古失踪而对其心怀怨怼，却因能承受 AI 信息流冲击，被韦教授重金请入 AI 虚拟空间扮演素可泰王子，寻找珍宝线索。殊不知黑蛇早已安插卧底，派患脑癌的义女苏拉雅扮昭阳公主潜入虚拟空间，二人在空间内彼此试探、隐瞒身份。
