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《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
永乐十九年，京城诡案频发：妖魔夜行、国宝被盗、太医遭调包！锦衣卫唐歌（王浩男 饰）查案时发现，线索指向一场颠覆皇权的惊天阴谋。姐妹双姝暗战、真假身份倒错、东岳庙终极对决——看锦衣卫如何破奇案、斩黑手，守护永乐江山！
沈晚晴（曾宥臻 饰）因入狱四年被指不洁，柳府为了名声赶尽杀绝。换脸重生后变为商贾女兰梦嫣（曾宥臻 饰），为了复仇嫁入柳府，以身入局俘获柳家父子“芳心”。兰梦嫣为让柳家付出代价，令自己身处险境，此时暗中观察的秦墨修（崔雨鑫 饰）坐不住了……
